Strategien für die Formulierung flüssiger Darreichungsformen

Löslichkeit ist eine Voraussetzung für die Sicherstellung der Bioverfügbarkeit und der gewünschten therapeutischen Wirkung. Da schätzungsweise etwa 70 bis 90 % der Wirkstoffe, die derzeit entwickelt werden, schlecht wasserlöslich sind, wird es immer wichtiger und dringlicher, adäquate Lösungen zu finden, um diese Herausforderung zu meistern.

• Löslichkeit und Stabilität von Small Molecules können durch verschiedene Methoden verbessert werden, unter anderem durch die Formulierung und die API-Aufbereitung.
• Die Aufbereitung von Wirkstoffen erfolgt in den frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung. Dabei werden verschiedene Vorgehensweisen wie z. B. Salz- und Co-Kristall-Bildung angewandt, um die API-Eigenschaften zu verbessern, unter anderem die Löslichkeit.
• Zwei der vielseitigsten Hilfsstoffe, die in flüssigen Formulierungen zum Einsatz kommen, sind Cyclodextrine und Tenside.
  • Tenside stabilisieren Emulsionen oder Suspensionen und können auch die Löslichkeit verbessern. Es gibt auch neue Verfahren, z. B. selbstemulgierende Wirkstofffreisetzungssysteme.
  • Cyclodextrine können eingesetzt werden, um sowohl die Löslichkeit als auch die Stabilität von APIs zu verbessern.
    
  • Neben seiner Anwendung als Gegenion in Salzen kann Meglumin auch als funktionaler Hilfsstoff zur Verbesserung der Löslichkeit und der Stabilität von APIs und zur Einstellung des pH-Werts eingesetzt werden.

Parenterale Zubereitungen sind Hochrisiko-Formulierungen. Aufgrund ihres Verabreichungsweges ist die Gefahr, dass Kontaminationen gesundheitliche Schäden verursachen könnten, größer als bei anderen Verabreichungswegen, wie oral oder topisch. 

• Hierbei gelten strenge Vorschriften. Zudem muss der Hersteller des Fertigarzneimittels Vorsichtsmaßnahmen treffen, um das Risiko während des gesamten Herstellungsprozesses zu minimieren, geeignete Rohstoffe auszuwählen und die Keimbelastung zu verringern.
• Hilfsstoffe können eingesetzt werden, um Prozesse zu optimieren, Stabilität und Bioverfügbarkeit zu bewahren, zu unterstützen und zu verbessern, die Freisetzung des API zu regulieren und die Wirksamkeit des Arzneimittels zu erhöhen. Bei der Verabreichung per Injektion sind Überlegungen zur Risikominimierung in Bezug auf Hilfsstoffe sehr wichtig.

Bei der Formulierung von Augenarzneimittel (Ophthalmika) gibt es spezifische Herausforderungen. Mehrere Faktoren müssen in geeigneter Weise in Einklang gebracht werden, unter anderem Tonizität, ph-Wert und Viskosität, um die Sicherheit, die Verträglichkeit und die Wirksamkeit der Medikation sicherzustellen. Gleichzeitig muss über die gesamte Haltbarkeitszeit und die gesamte Verwendungsdauer eine geringe Keimbelastung gewährleistet werden.

• Hilfsstoffe spielen bei ophthalmischen Darreichungsformen eine zentrale Rolle, da sie kritische Prozessparameter und kritische Qualitätsmerkmale direkt beeinflussen. Polymere sind für ophthalmische Darreichungsformen besonders gut geeignet, weil sie einige wichtige Vorteile bieten.
• Polyvinylalkohol (PVA) weist zahlreiche Vorzüge für ophthalmische Formulierungen auf. Dieser Hilfsstoff kann für unterschiedliche Anwendungen eingesetzt werden, z. B. Retention in der Augenhöhle und Löslichkeit, und ist mit einer Reihe anderer Hilfsstoffe kompatibel.

Pharmazeutische Formulierungen, insbesondere flüssige und halbfeste Formulierungen, sind für unerwünschte mikrobielle Kontaminationen anfällig. Werden keine Vorbeugungsmaßnahmen getroffen, beeinträchtigt dies die Haltbarkeit des Produkts und die Sicherheit des Patienten gravierend. Um Formulierungen vor Kontaminierung zu schützen und die erforderliche Haltbarkeit zu gewährleisten, können Konservierungsstoffe verwendet werden. 

• Bei der Wahl des besten Konservierungsstoffs für eine bestimmte Formulierung sind viele Faktoren zu berücksichtigen. 
• Benzalkoniumchlorid wird häufig als Konservierungsstoff eingesetzt wegen seiner umfangreichen antimikrobiellen Wirkung und Aktivität über eine breite pH-Spanne. Es wird bei Augen- und Ohrenarzneien, aber auch transmukosalen, topischen und inhalativen Präparaten verwendet. 
• Benzylalkohol ist ein Konservierungsstoff, der bei injizierbaren, topischen, oralen Anwendungen sowie Ohrenarzneien zum Einsatz kommt. Er wird auch als Stabilisator verwendet und kann aufgrund seiner anästhetischen Eigenschaften den Schmerz einer Injektion mindern. 
• Methylparaben wird gewöhnlich in Kombination mit Propylparaben oder Propyl-4-hydroxybenzoat als Konservierungsstoff eingesetzt. Parabensalze, z. B. Methylparaben-Natriumsalz, sind besser in Wasser löslich und können deshalb in Formulierungen bevorzugt eingesetzt werden. 
• Benzoesäure und Natriumbenzoat werden in pharmazeutischen Anwendungen mit geringem Risiko und in Nahrungsmitteln verwendet. Natriumbenzoat ist deutlich besser wasserlöslich und wird deshalb in einer Vielzahl von Produkten eingesetzt, unter anderem in einem Großteil flüssiger oraler Präparate.

Herstellungsprozesse müssen so gestaltet sein, dass neue Therapien schneller und kostengünstiger auf den Markt gebracht werden können. Ein Hauptfaktor für die Workflow-Effizienz ist die Vermeidung von Prozessunterbrechungen, Qualitätsabweichungen und Sicherheitsrisiken für Bedienpersonal.

• Anbacken und Verklumpen von Chemikalien, Staubbildung und aufwändige Wiegevorgänge verringern die Effizienz. Lösungen wie granulierte Rohstoffe, die fließfähig sind und geringeres Anbackverhalten aufweisen, können die Verarbeitbarkeit verbessern, die Produktion beschleunigen und die Sicherheit des Bedienpersonals erhöhen. 
• Innovative Verpackungen wie die Right-Sized-Weighing-Technologie, Single-Use-Beutel für den Pulvertransfer und spezielle Lösungen für hygroskopische Salze können Prozesse vereinfachen und die Herstellung optimieren. 

Eine unangenehm oder bitter schmeckende orale flüssige Formulierung führt zu einer schlechten Therapietreue beim Patienten, insbesondere bei Kindern. Die Verbesserung des Geschmacks solcher Formulierungen erfordert die Berücksichtigung vieler Faktoren, unter anderem Süßkraft, Aroma, Mundgefühl und Nachgeschmack. Gleichzeitig muss auch die Sicherheit und Stabilität erfüllt sein.

• Das Überdecken des bitteren Geschmacks eines Wirkstoffs und die Verbesserung des Süßeprofils der Formulierung sind sehr effektive Methoden, um die Akzeptanz der endgültigen Darreichungsform zu erhöhen. 

Folat ist ein essenzielles B-Vitamin zur Förderung der Gesundheit und des Wohlbefindens. Die Stabilität von Folat, auch seiner synthetischen Form Folsäure, wird durch Oxidation verringert, was ein Problem bei flüssigen Formulierungen des Vitamins darstellt.

• Arcofolin^® ist ein proprietäres L-5-Methyltetrahydrofolat, das in Lösung lange stabil bleibt. Es ist in seiner aktiven Form direkt bioverfügbar, wird schneller absorbiert und überdeckt einen B12-Mangel nicht.